Antiochië is gesticht circa 300 v. Chr. door Seleucus I Nicator. De stad breidde zich snel uit en werd een kruispunt van handelswegen. Antiochië was een van de eindpunten van de westelijke zijderoute.
 
In de Romeinse periode en tijdens uitbreiding van het christendom was Antiochië zetel van een van de vijf Christelijke Patriarchaten. Ook was de stad een belangrijk missiecentrum voor het christendom. Deze moederstad voor de verspreiding van het evangelie wordt in de Bijbel meerdere keren genoemd. Paulus preekte er en hier duikt voor het eerst de naam christen op (Handelingen der Apostelen 11; Barnabas).
 
Christenen zien Antiochië als hun tweede heilige stad, na Jeruzalem. Ooit zouden er meer dan 600 kerken hebben gestaan, maar de meeste zijn door twee aardbevingen verwoest.
 
In 540 veroveren de Perzen Antiochië. De stad raakt daarna in verval. De Arabieren nemen de heerschappij van de Perzen over in 636. De kruisvaarders nemen stad in 1098 in en maken er de hoofdstad van een Latijnse staat in de Levant van. Bij de laatste verovering in 1268 door de Mamelukken wordt Antiochië onherstelbaar verwoest.
 
Ignatius van Antiochië, een van de Apostolische Vaders, is in de 1^e eeuw n. Chr. de eerste bisschop van de stad.